本作『ナイト ミュージアム2』は前作よりもさらにグレードアップ。19の博物館をもつ世界最大のスミソニアン博物館を舞台とし、中でも国立航空宇宙博物館、リンカーン記念館、スミソニアン協会本部の3ヶ所を主なロケ地としている。実際に博物館内で行われたロケのほか、貴重な展示物、建築物を破壊することないよう、同スケールのセットも製作されたという。また飛行機やスペースシャトルなどの大型展示物はドックを貸し切って製作されたことからも、規模の大きさがうかがい知れる。

実際、建造150年のスミソニアン博物館内で撮影することは容易ではなく、数度の話し合いを経て、開館時間内のみという条件下でようやく許可を得たという。入館者の鑑賞の邪魔とならないように撮影が行われたため、非常に困難を極めた。

名優が再び登場ルーズベルトに扮するロビン・ウィリアムズ
前作に続き、警備員役を演じることになったベン・スティラー。そのギャラがアップしたことは言うまでもないが、撮影時にはそのスティラーを上回る待遇を受けた役者がいた。その役者とは･･･何とスティラーとビンタをし合ったサルである。スティラーは｢サルは加減というものを知らないから、毎回思いっきりひっぱたくんだ。これが痛いのなんのって。おかげで頭がフラフラだ。｣と笑う。もちろんスティラーが本気で｢逆襲｣するわけにはいかない。彼はNGの数だけ、サルの一撃を耐えるしかなかったのだ。口先では愚痴をこぼすスティラーだが、動物たちの演技は素晴らしいものだったと明かした。そして、観客が喜んでくれるのであれば、どんな痛みも価値のあるものだ、と話す。公開第一週で全米興行収入トップに立った本作。スティラーの体を張った熱演も報われたといえるだろう。

なお、名優ロビン・ウィリアムズも前作に続きセオドア・ルーズベルト役で出演している。｢今までいわゆるシリーズ物の映画には出演してこなかったけど、こうした大役を演じると楽しいし、パワーをもらえるんだよ｣ウィリアムズは語る。といっても今回ウィリアムズが扮したのはルーズベルトの半身像。「ここが痒いんだよ。頼む、掻いてくれ」と頼むシーンは最高だ。

ヒロインの飛行機恐怖症が撮影で完治?!
本作からアカデミー賞2度ノミネートのエイミー・アダムスが新たに加わっている。彼女が演じるのは1930年に女性として初めて大西洋単独横断飛行に成功したアメリア・イヤハート。皮肉にも幼少から大の飛行機恐怖症で、毎回飛行機に搭乗する際は目的地まで震えていたというアダムスであったが、

本作の出演にあたり、軽飛行機の免許過程を受講しなければならなかったという。
驚くべきは撮影中NGを繰り返すうちに、いつのまにか飛行機恐怖症が完治していたということ。「本当に不思議ね」と笑いながら語るアダムス。時として信じられないことが起こるものである。